Im September 2012 scheint der Virologe Lt. Colonel Dr. Robert Neville der letzte lebende Mensch in New York City zu sein. Drei Jahre zuvor haben Dr. Alice Krippin und er, die für das US-Militär arbeiteten, ein Masern-Virus modifiziert und damit ein Heilmittel gegen Krebs mit einer einhundertprozentigen Erfolgsrate gefunden. Jedoch mutierte das Virus und tötete 5,4 Milliarden Menschen, was rund 90 % der Weltbevölkerung entspricht. Von den 600 Millionen Überlebenden erwiesen sich nur 12 Millionen als immun, also gerade einmal 2 %. Die restlichen Überlebenden entwickeln zunächst Symptome, die der Tollwut gleichen, degenerieren aber bald in einen tierähnlichen Zustand, getrieben von Hunger und blinder, grenzenloser Aggression gegen Nichtinfizierte. Ihre Haut wird haarlos und heller und sie verstecken sich tagsüber in Gebäuden, da sie sehr schmerzhaft auf UV-Licht reagieren. Sie entwickelten einen höheren Puls, schnellere Atmung und Stoffwechsel sowie eine erhöhte Körpertemperatur.

Robert, der seine Frau Zoe und seine Tochter bei einem Helikopterunfall während der chaotischen Evakuierung Manhattans im Dezember 2009 verloren hat, ist ebenfalls immun. Schuldbewusst ist er am Ursprungsort, dem so genannten Ground Zero, der Katastrophe geblieben und versucht, mit Experimenten an infizierten Ratten ein Heilmittel gegen das Virus zu finden. Sein Tagesablauf besteht aus täglichen Wanderungen durch das leere, verfallende Manhattan, um Vorräte aus verlassenen Häusern zu sammeln und Weißwedelhirsche zu jagen, die in die Stadt gewandert sind. Penibel achtet er darauf, vor Sonnenuntergang sein Haus zu erreichen, um dessen Standort nicht zu verraten. Täglich sendet er einen Radiofunkspruch auf der Suche nach Nichtinfizierten mit der Instruktion, ihn mittags am South Street Seaport zu treffen. Seine Einsamkeit wird nur von seiner Schäferhündin Samantha gemildert und durch die Kommunikation mit Schaufensterpuppen, die er selbst in einer Videothek aufgestellt hat.

Als seine Hündin Sam eines Tages beim Jagen einem Weißwedelhirsch in ein dunkles Gebäude nachläuft, folgt Robert ihr und entdeckt dabei ein Nest mit Infizierten. Da er ein menschliches Exemplar für seine vielversprechenden Experimente braucht, stellt er ihnen eine Falle. Der Anführer der Infizierten, Alpha, beobachtet die Gefangennahme seiner Gefährtin und verfolgt Robert wütend bis ans Tageslicht. Zurück im Labor im Keller seines Hauses beginnt Robert mit Versuchen zur Heilung der Frau.

Am nächsten Tag gerät Robert in eine Falle, die die Kreaturen seiner eigenen, am Vortag verwendeten Falle nachempfunden haben, und wird bewusstlos. Als er wieder zu sich kommt und sich befreien kann, dämmert es bereits. Er wird von infizierten Hunden angegriffen, die von Alpha auf ihn gehetzt werden. Bevor er die Hunde töten kann, gelingt es einem von ihnen, Sam zu beißen. Da Hunde gegen die Übertragung des Virus per Luft immun, gegen die per Kontakt jedoch nicht immun sind, bringt Robert Sam zurück in sein Labor und versucht, sie mit dem Gegenmittel zu heilen, das jedoch nicht wirkt. Als sie versucht, ihn zu attackieren, ist Robert gezwungen, sie zu töten. Nachdem er Sam begraben hat, stellt Robert, übermannt von Kummer und Wut, den Infizierten nachts erneut eine Falle und fährt mit seinem Auto in die Gruppe. Obwohl er es schafft, einige von ihnen zu töten, können die Infizierten ihn überwältigen. Im letzten Moment taucht eine Frau namens Anna mit einem kleinen Jungen, Ethan, auf, die seinen Radiofunkspruch gehört haben. Beide schaffen es, Robert mit Hilfe von gleißenden Scheinwerfern vor den Infizierten zu retten.

Anna und Ethan bringen Robert zurück zu seinem Haus, wo Anna erklärt, dass sie auf dem Weg nach Vermont seien, wo sich ein Lager mit Überlebenden befinde. Robert glaubt jedoch nicht an diese Kolonie, da bisher alle Rettungslager früher oder später von den Infizierten überrannt wurden. Anna versucht ihn zu überreden, dennoch mit ihr nach Vermont zu fahren. Ihrer Meinung nach war es Gottes Plan, dass sie seinen Funkspruch gehört hat und ihn deshalb gerade rechtzeitig retten konnte. Sie seien nun bestimmt, jenes Lager zu finden. Robert aber hat den Glauben an Gott verloren und will bleiben, um weiter nach einem Heilmittel für die Infizierten zu forschen, die Anna als „Nachtsucher“ bezeichnet.

In der Nacht werden sie von einer Gruppe Infizierter angegriffen, denen es gelungen war, Robert und Anna in der Nacht zuvor zu folgen. Die drei werden gezwungen, ins Labor zurückzuweichen, wo sie sich in einem Raum mit der infizierten Frau verstecken wollen. Sie entdecken, dass Roberts Experiment funktioniert und die Frau sich in eine menschlichere Form zurückentwickelt hat. Die Infizierten dringen ins Labor ein und Alpha beginnt das Sicherheitsglas, hinter dem sie sich befinden, zu rammen. Die Sprünge im Glas ähneln einem Schmetterling und Robert erinnert sich daran, dass seine Tochter in der Nacht, in der sie starb, von einem Schmetterling sprach. Er bemerkt ein Schmetterlingstattoo auf Annas Nacken. Nun entnimmt er Blut von der infizierten Frau und überreicht Anna die Probe mit den Worten „das Gegenmittel ist in ihrem Blut… Ich glaube deswegen bist du hier“. Robert schickt Anna und Ethan in einen alten Kohlenschacht, damit sie sicher sind. Als das Glas bricht, benutzt er eine Handgranate, um die Angreifer und damit auch sich selbst umzubringen.

Anna und Ethan schaffen es, nach Vermont zu fahren, und entdecken das Lager der Überlebenden. Dort überreichen sie das Gegenmittel. In einem Voice-over behauptet Anna, dass die Überlebenden Roberts Vermächtnis seien, indem sein Kampf für eine Heilung zur Legende wurde.

Auf der zweiten DVD der 2-Disc-Version befindet sich ebenfalls der gesamte Film, wie dieser bereits auf der ersten DVD enthalten ist, allerdings steht ausschließlich der englischsprachige Originalton, optional mit deutschsprachigen Untertiteln zur Verfügung, zudem weicht sein Ende von dem Ende der Kino- und Fernsehfassung ab: Auch hier stürmen die Infizierten das Haus bis vor den durch Sicherheitsglas abgetrennten Teil des Labors und rammen die Glasscheibe, bis diese zu splittern beginnt. Bevor die Scheibe vollends nachgibt, wird Robert klar, dass es dem Anführer der Infizierten nur um die Herausgabe der Versuchsperson geht, die offenbar seine Gefährtin ist. Das Sinnbild des Schmetterlings wird auch hier wieder aufgegriffen. Der Anführer der Infizierten „malt“ mit Hilfe seines Atems einen Schmetterling an die Glastür, woraufhin Robert das Schmetterlingstattoo auf dem Körper der Gefährtin bemerkt und diese hinausgibt. Die Infizierten wollen nicht gerettet werden, da sie mittlerweile eine Parallelgesellschaft bilden. Nachdem Robert die Versuchsperson freigegeben hat, verlassen die Infizierten das Labor. Robert, Anna und Ethan machen sich auf den Weg nach Vermont.

Das alternative Ende hält sich näher an die Romanvorlage, in der die Infizierten ebenfalls nicht gerettet werden wollen. Überraschend wird klar, dass sie keine seelenlosen Monster in der Art von Zombies sind, sondern eine neue Gesellschaft aufgebaut haben. In der Romanvorlage sind sie sogar die „einzige“ verbleibende Gesellschaft und damit die Zukunft der Menschheit, da es hier keine „Lager der Überlebenden“ gibt.

Quelle: WikiPedia DE