Die Handlung des Films knüpft an die des Vorgängers an, zu dessen Ende der tote Predator (Scar) an Bord seines Schiffes einen Predalien gebar. Wie bereits in Alien 3 hat das Alien sich an seinen Wirt morphologisch angepasst.

Durch den folgenden Amoklauf des Predaliens stürzt das Schiff in den Wäldern um Gunnison, Colorado ab. Bevor ein überlebender Predator seine Selbstzerstörung aktivieren kann, wird er von der Kreatur getötet. Somit können der Hybrid sowie ein paar bereits an Bord vorhandene Alien-Facehugger aus dem Schiff in die umliegenden Wälder entkommen.

Währenddessen werden die vermeintlichen Hauptfiguren des Films vorgestellt. Dallas Howard (ein ehemaliger Straftäter), der nach längerer Abwesenheit in seine Heimatstadt Gunnison zurückkehrt, sein väterlicher Freund, der Stadtsheriff Eddie Morales, Dallas' Bruder Ricky mit seiner Freundin Jesse und letztendlich Kelly O’Brien, eine Armeeangehörige, die zu ihrem Mann und ihrer Tochter zurückkehrt.

Das Notsignal der sterbenden Predatoren erreicht mittlerweile deren Heimatplaneten. Ein einzelner Cleaner (besser ausgerüsteter und erfahrener Predator) macht sich daraufhin auf den Weg zur Erde. Einige Stunden später wird in den Wäldern um Gunnison nach zwei Vermissten gesucht, jedoch hat der Predator bereits einige Spuren verwischt. So hat er das Predatorenschiff zerstört und die Leichen der ersten Alien-Opfer mit einer speziellen Flüssigkeit aufgelöst.

Bei der Jagd nach den Aliens kann der Predator mehrere Gegner in der Kanalisation stellen, die restlichen Aliens flüchten in die Stadt und töten dort mehrere Einwohner. Bei der Verfolgung eines Aliens beschädigt der Predator das örtliche Kraftwerk, was zu einem kompletten Stromausfall führt. Nach einer knappen Flucht aus dem örtlichen Schwimmbad treffen Rick und seine Freundin auf Eddie und Dallas, die sich in einem Waffengeschäft mit Waffen und Munition versorgen. Sie kontaktieren die eintreffende Nationalgarde, welche allerdings von den angreifenden Aliens überrascht wird. Auf ihrer Flucht vor den Aliens trifft Kelly mit ihrer Tochter in dem Waffengeschäft ein; als mehrere Aliens dort auf den Predator treffen, werden sie zur sofortigen Flucht gezwungen.

Als die Überlebenden den Panzerwagen der Nationalgarde finden, versuchen sie mit der Nationalgarde in Kontakt zu treten. Stattdessen meldet sich ein Colonel Stevens, der sich als Angehöriger der US Army vorstellt. Er informiert sie, dass in einer halben Stunde eine Luftevakuierung aus der Innenstadt stattfinden soll. Doch Stevens weiß um die Bedrohung durch die fremdartigen Wesen, da er eine Videoaufzeichnung vom Ort der Katastrophe einsah.

Die Gruppe der Überlebenden macht sich zunächst auf den Weg in die Innenstadt. Doch Kelly vermutet andere Pläne der Army, da eine Evakuierung aus dem Stadtzentrum ihrer Meinung nach keinen Sinn ergibt und sie glaubt, dass die Army das Problem vor allem eindämmen will. Während der Sheriff sich der Gruppe anschließt, die vermeintlich aus dem Stadtzentrum evakuiert werden soll, versuchen die anderen ihr Glück beim Krankenhaus, auf dessen Dach sich ein Helikopter befinden soll. Jesse wird getötet, als sie vorausrennt und in den Kampf zwischen Predator und Aliens gerät.

Das Krankenhaus wurde inzwischen von den Aliens überrannt. Auf dem Dach kommt es schließlich zum Showdown zwischen dem Hybriden und dem Predator. Während die Außerirdischen miteinander kämpfen, können Dallas, Rick, Kelly und ihre Tochter mit dem Helikopter entkommen. Der Sheriff kämpft in der Innenstadt mit einigen wenigen Überlebenden gegen die Übermacht der Aliens. Die versprochene Rettung lässt auf sich warten und der Sheriff funkt erneut Colonel Stevens an.

Der Colonel ist mittlerweile im Luftraum über der Stadt in einem Beobachtungsflugzeug, doch er hatte nie vor, eine Evakuierung durchzuführen. Stattdessen rast eine YF-22 Raptor zum Ort der Katastrophe. Wenig später wird das Stadtzentrum durch eine Atombombe zerstört und somit alle Außerirdischen getötet, allerdings stürzt durch die Explosion auch der Hubschrauber in einem Wald ab. Navy SEALs, die getarnt im Wald um die Stadt Stellung bezogen haben, stellen die Flüchtlinge am Wrack.

Dallas übergibt den Navy SEALs die gefundene Plasmawaffe des Predators, sein Bruder wird versorgt und Kelly verspricht ihrer Tochter, dass die Monster nun vernichtet sind.

Die Schlussszene spielt in einem Firmengebäude, wo Colonel Stevens mit einer gewissen Ms. Yutani in Kontakt tritt und ihr die Waffe in einem Koffer zeigt, wobei sie zweifelt, ob die Welt reif für diese Technologie sei.

Quelle: WikiPedia DE