Die Handlung beginnt damit, dass Cassie Sullivan durch den Wald zu einer offenbar verlassenen und teilweise zerstörten Tankstelle kommt. Sie betritt den Shop der Tankstelle und beginnt, verschiedene, noch vorhandene Dinge wie Wasser und Nahrung in ihren Rucksack zu packen. Plötzlich hört sie Hilferufe aus einem Nebenraum. Als sie diesen nachgeht und, mit einem Sturmgewehr im Anschlag, den Raum betritt, trifft sie auf einen jungen Mann, der verletzt am Boden sitzt und sie mit einem Revolver bedroht. Cassie zwingt den jungen Mann seinen Revolver niederzulegen und auch die Hand, die er unter der Jacke auf eine Wunde gepresst hat, zu zeigen. Dabei sieht Cassie etwas metallisch aufblitzen, drückt ab und tötet den jungen Mann. Danach stellt sie fest, dass nur das Kreuz einer Kette aufgeblitzt war.

In einer Rückblende wird erzählt, wie es dazu kam. Cassie führte ein ganz normales Leben als Highschool-Schülerin mit ihren Eltern und ihrem kleinen Bruder Sammy. Eines Tages erschien ein außerirdisches Raumschiff über der Erde. Die Aliens werden von den Menschen die 'Anderen' genannt. Ohne mit den Menschen Kontakt aufzunehmen, begannen sie, die menschliche Zivilisation zu zerstören. Zunächst wurden durch einen elektromagnetischen Impuls alle elektrisch funktionierenden Geräte und Maschinen funktionsunfähig, u. a. auch Autos und Flugzeuge im Flug. Dann wurden auf der ganzen Welt durch Erdbeben Tsunamis ausgelöst und alle Küstenregionen zerstört. Die dritte Angriffswelle bestand aus einem von den 'Anderen' manipulierten Grippevirus, der durch Vögel verbreitet wurde und viele Menschen tötete, unter ihnen auch Cassies Mutter. Cassie, ihr Vater und ihr Bruder flohen in ein bewachtes Flüchtlingscamp.

Nach einigen Tagen kam ein Konvoi der US Army unter der Leitung eines Colonel Vosch in das Flüchtlingscamp, warnt vor der kommenden 4. Welle und kündigt an, alle Flüchtlinge in eine sichere Militärbasis bringen zu wollen. Da ihre Transportkapazitäten eingeschränkt seien, sollten jedoch die Kinder zuerst abtransportiert werden. Nach Abfahrt der Kinder wurden die erwachsenen Flüchtlinge darüber informiert, dass die 'Anderen' von Menschenkörpern Besitz ergreifen könnten. Dies sei die 4. Welle. Panik bricht aus und es kommt zu einer Auseinandersetzung, in deren Folge die Soldaten alle Erwachsenen im Lager erschießen. Cassie verpasste den Abtransport der Kinder und wird Zeuge, wie auch ihr Vater dabei umkommt. Sie macht sich auf den Weg zu der Militärbasis, in die die Kinder gebracht wurden, um ihren Bruder wiederzufinden. Hier endet die Rückblende.

Auf einem Highway wird Cassie von einem Scharfschützen beschossen und in den Oberschenkel getroffen. Sie wird bewusstlos.

Als Cassie wieder zu sich kommt, liegt sie in einem Bett. Ein junger Mann namens Evan Walker hat sie mitgenommen und verarztet. Nach einigen Tagen findet Cassie ihre Pistole in einem Versteck, obwohl Evan ihr gesagt hatte, er habe keine Waffe bei ihr gefunden. Deshalb misstraut ihm Cassie nun und versucht zu fliehen. Evan entdeckt ihre Flucht und holt sie zurück. Dabei werden sie beide fast von einem Menschen, den ein 'Anderer' kontrolliert, gesehen.

Cassie bleibt dabei, ihren Bruder retten zu wollen und Evan beschließt, sich ihr anzuschließen, um sie zu schützen. Auf ihrer Wanderung kommen die beiden sich näher und küssen sich schließlich. Während der Nacht werden sie von Menschen, die von 'Anderen' besessen sind, angegriffen. Evan gelingt es, die Angreifer zu töten, wobei er übermenschliche Stärke zeigt. Daraufhin gesteht er Cassie, dass auch er bei einem früheren Besuch der Alien zu einem 'Schläfer' gemacht worden sei, bei der Ankunft des Raumschiff zunächst aktiviert wurde, dann aber durch die Begegnung mit Cassie sich von den Zielen der 'Anderen' abgewendet habe. Daraufhin trennt sich Cassie von ihm und geht alleine weiter.

Parallel zu Cassies Geschichte wird auch die von Sammy erzählt. Von der Army wurde er auf den Stützpunkt gebracht und mit vielen anderen Kindern und Jugendlichen zum Soldat ausgebildet. Die Kinder sollen gegen die nahende 5. Welle kämpfen. Der Trupp, dem Sammy zugeteilt ist, wird von Ben, einem High-School-Schwarm Cassies, angeführt. Ben und sein Trupp werden mit einer neuen Art von Visiereinrichtung ausgestattet, mit denen sie die von 'Anderen' besessenen Menschen erkennen können. Sie sollen diese Visiere in einem realen Kampfeinsatz testen. Um Sammy nicht in den Kampf mitnehmen zu müssen, fesselt Ben ihn auf einer Toilette, und sagt den anderen Trupp-Mitgliedern, Sammy habe Durchfall.

Im Kampfgebiet stoßen Ben und sein Trupp auf zahlreiche Gegner. Sie geraten in eine nahezu ausweglose Situation und haben bereits einen Toten zu verzeichnen. Eine Kinder-Soldatin namens Ringer zeigt besonderen Mut und nur durch sie kann der Trupp sich in einem Haus in Sicherheit bringen. Dort erklärt Ringer ihr Misstrauen gegenüber der Führung der US-Army, entschließt sich zu desertieren und entfernt daher den Peilsender, der jedem Soldat implantiert wurde. Im selben Moment wird sie von den Visieren ihrer Gefährten als ein 'Anderer' angezeigt. Ben erkennt, dass sie von ihren Führern, die offensichtlich die 'Anderen' sind, dazu missbraucht werden, die überlebenden Menschen zu finden und zu eliminieren. Die Kinder sind selbst die 5. Welle. Bens Trupp entfernt daraufhin die Peilsender und desertiert. Nur Ben selbst behält den Sender vorerst, lässt sich von Ringer anschießen und dann evakuieren, um Sammy zu retten. Im Stützpunkt erzählt Ben, nur er habe überlebt. Vosch durchschaut ihn und kündigt an ihn zu töten. Als Grund für die Invasion gibt er an, dass die Menschen etwas hätten, was die 'Anderen' wollten. Die Menschen würden schließlich seit Jahrhunderten genauso handeln. Ihr Gespräch wird plötzlich von mehreren Explosionen im Stützpunkt unterbrochen.

Cassie hat sich inzwischen in den Stützpunkt bringen und dort rekrutieren lassen. Zufällig begegnet sie Ben, dem es nach den Explosionen gelungen war zu fliehen. Evan, der Cassie heimlich gefolgt war, rettet die beiden aus einer kritischen Situation und erklärt, er habe die Explosionen ausgelöst und werde die Basis sprengen, sobald die Kinder abtransportiert sind.

Kurz bevor Sammy abtransportiert wird, finden ihn Cassie und Ben. Es gelingt ihnen mit Ringers Unterstützung, aus dem Stützpunkt zu fliehen. Ungeklärt bleibt, wie die 'Anderen' letztendlich besiegt werden sollen.

Quelle: Wikipedia